Референтні значення: 

Тестування мутації генів BRAF стало важливим інструментом для: діагностики, прогнозу, лікування та прогнозування результату пацієнта у відповідь на цільову терапію для декількох типів раку.

Результат тесту на мутацію гена BRAF позитивний (тобто мутація присутня), якщо V600E виявлено в гені BRAF.

V600E є найпоширенішою мутацією гена для гена BRAF і є найпоширенішою мутацією, перевіреною в клінічних лабораторіях.

 

Інтерпретація

BRAF та меланома

Приблизно 40-60% шкірних меланом несуть мутації в гені BRAF. Приблизно 90% цих мутацій є V600E. [1]

Вемурафеніб (PLX4032) є високоселективним та потужним інгібітором BRAF V600E. Він має виражену протипухлинну дію щодо меланом з мутацією BRAF V600E, але не проти клітин із BRAF дикого типу (не мутований). Існують докази того, що вемурафеніб покращує загальну виживаність і без прогресування у пацієнтів з розвиненою меланомою з мутацією V600E. [2] Таким чином, встановлення того, чи існують BRAF у меланомі, зараз має критичне терапевтичне значення. [3]

BRAF та колоректальний рак

Тестування на мутацію BRAF, ймовірно, все частіше застосовуватиметься при лікуванні колоректального раку, оскільки з’являється більше доказів щодо його користі. [4, 5] Існує певна ознака того, що тестування на мутацію BRAF може бути використане для оцінки ймовірності виникнення спадкової колопонтальної ракової кишки (HNPCC) або синдрому Лінча проти спорадичного колоректального раку. Розрізнення HNPCC від спорадичного раку товстої кишки з MSI-H важливо, тому що пацієнтам із HNPCC та членами їхніх сімей можуть бути запропоновані генетичні консультації та надані можливості для запобігання такому другому раку шляхом ретельного спостереження та профілактичної хірургії. [6]

Наявність мікросупутникової нестабільності (МСІ) є одним із головних механізмів захворювання в HNPCC; однак високий рівень MSI (MSI-H) також виявляється приблизно у 12% випадків колоректального раку. [7] Повне секвенування генів, хоч і дороге, може виявити всі гени відновлення несправних невідповідностей у HNPCC. Прембролізумаб, інгібітор PD-1, отримав прискорене схвалення FDA у травні 2017 року для нерезектабельного або метастатичного раку товстої кишки, який виявив позитивну здатність до високої нестабільності мікросупутника (MSI-H) або відновлення дефіцитного невідповідності (dMMR) і прогресував після лікування з фторпіримідином, оксаліплатином та іринотеканом. Він також схвалений для будь-якої солідної пухлини, яка виявила позитивний показник на дефіцит MSI-H або MMR у пацієнтів, які пройшли попереднє лікування та не мають задовільних альтернативних варіантів лікування. [8]

Попередні тести, такі як тестування на мутацію BRAF, можуть бути корисними при визначенні того, які пацієнти, можливо, отримають користь від повного секвенування генів. [6] Приблизно 91% спорадичних колоректальних раків є мутацією BRAF, тоді як BRAF майже ніколи не мутується при колоректальному раку, який виникає внаслідок синдрому Лінча. [9] Таким чином, у людей, що мають колоректальний рак із мутацією BRAF, навряд чи є HNPCC, і подальше тестування з повним послідовністю генів, ймовірно, не є обґрунтованим.

Деякі дані свідчать, що наявність мутації BRAF може зробити колоректальний рак стійким до інгібіторів епідермального фактора росту (EGFR), таких як цетуксимаб і панітумумаб. K-ras, який лежить вище від BRAF, мутує у 30-50% колоректального раку, і є передбачуваним невідповідністю цільової терапії інгібітором EGFR. Хоча це ще не є практичним стандартом, є певні припущення, що тестування мутації BRAF може бути корисним доповненням до k-ras тестування, оскільки наявність мутованого BRAF також надає стійкість до лікування проти EGFR [10]

 

Крім того, присутність мутації BRAF, можливо, може послужити корисним прогностичним маркером, оскільки одне дослідження повідомляло про її значну асоціацію зі зменшенням прогресування та загального виживання при колоректальному раку [11].

БРАФ та рак щитовидної залози

Мутація BRAF V600E – це найпоширеніша генетична зміна, що бере участь у найбільш поширеному типі раку щитовидної залози, папілярному раку щитовидної залози (ПТК) із загальною поширеністю 45% [12, 13]

Деякі дослідження свідчать, що наявність мутації гена BRAF потенційно може бути прогностичним маркером папілярного раку щитовидної залози [11, 14] Систематичний огляд та мета-аналіз повідомляють, що мутація BRAF значною мірою була пов’язана з рецидивом, метастазами в лімфатичних вузлах, екстратиреоїдним розширенням та передової стадії папілярного раку щитовидної залози [14]

BRAF та інші ракові захворювання

Мутація BRAF може бути потенційним діагностичним інструментом для відрізнення волосато-клітинного лейкозу (HCL) від інших В-клітинних лімфом із подібними клінічними та морфологічними ознаками, такими як HCL-варіант та лімфома граничної зони селезінки. Дослідження Tiacci та співавторів показало, що мутація BRAF присутня у всіх пацієнтів з HCL, але не в інших периферичних В-клітинних лімфомах або лейкемії, що свідчить про потенційну корисність тестування мутації BRAF при діагностиці HCL.

Як уже згадувалося, мутації BRAF зустрічаються у багатьох інших типів раку, таких як рак легені, [16] гліома, епендимома, неходжкінська лімфома, гострий лімфобластний лейкоз, рак печінки, рак шлунка та рак стравоходу, хоча при низькому рівні частота (1-3%). Однак клінічні наслідки та корисність тестування мутації генів BRAF при цих видах раку ще не визначені.

ДЖЕРЕЛА

  1. Davies H, Bignell GR, Cox C, Stephens P, Edkins S, Clegg S. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002 Jun 27. 417(6892):949-54. [Medline].
  2. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med. 2011 Jun 30. 364(26):2507-16. [Medline].
  3. Govender D, Chetty R. Gene of the month: BRAF. J Clin Pathol. 2012 Nov. 65 (11):986-8. [Medline].
  4. Bosman F, Yan P. Molecular pathology of colorectal cancer. Pol J Pathol. 2014 Dec. 65 (4):257-66. [Medline].
  5. Kim SJ, Kim HR, Kim SH, Han JH, Cho YB, Yun SH, et al. hMLH1 promoter methylation and BRAF mutations in high-frequency microsatellite instability colorectal cancers not fulfilling the revised Bethesda guidelines. Ann Surg Treat Res. 2014 Sep. 87 (3):123-30. [Medline].
  6. Sharma SG, Gulley ML. BRAF mutation testing in colorectal cancer. Archives of Pathology & Laboratory Medicine. August 2010. 134, No. 8: 1225-1228.
  7. Jensen LH, Lindebjerg J, Byriel L, Kolvraa S, Crüger DG. Strategy in clinical practice for classification of unselected colorectal tumours based on mismatch repair deficiency. Colorectal Dis. 2008 Jun. 10(5):490-7. [Medline].
  8. Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015 Jun 25. 372 (26):2509-20. [Medline]. [Full Text].
  9. Colon/Rectal Cancer. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guideline in Oncology. Available at http://www.nccn.org.
  10. Di Nicolantonio F, Martini M, Molinari F, Sartore-Bianchi A, Arena S, Saletti P. Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008 Dec 10. 26(35):5705-12. [Medline].
  11. Cohen Y, Xing M, Mambo E, Guo Z, Wu G, Trink B. BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2003 Apr 16. 95(8):625-7. [Medline].
  12. Tufano RP, Teixeira GV, Bishop J, Carson KA, Xing M. BRAF Mutation in Papillary Thyroid Cancer and Its Value in Tailoring Initial Treatment: A Systematic Review and Meta-Analysis. Medicine (Baltimore). 2012 Sep. 91(5):274-86. [Medline].
  13. Chang H, Shin BK, Kim A, Kim HK, Kim BH. DNA methylation analysis for the diagnosis of thyroid nodules – a pilot study with reference to BRAFV600E mutation and cytopathology results. Cytopathology. 2015 May 18. [Medline].
  14. Xing M. BRAF mutation in thyroid cancer. Endocr Relat Cancer. 2005 Jun. 12(2):245-62. [Medline].
  15. Tiacci E, Trifonov V, Schiavoni G, Holmes A, Kern W, Martelli MP. BRAF mutations in hairy-cell leukemia. N Engl J Med. 2011 Jun 16. 364(24):2305-15. [Medline].
  16. Nicoś M, Krawczyk P, Jarosz B, Sawicki M, Szumiłło J, Trojanowski T, et al. Analysis of KRAS and BRAF genes mutation in the central nervous system metastases of non-small cell lung cancer. Clin Exp Med. 2015 Apr 23. [Medline].
  17. Benlloch S, Paya A, Alenda C, Bessa X, Andreu M, Jover R. Detection of BRAF V600E mutation in colorectal cancer: comparison of automatic sequencing and real-time chemistry methodology. J Mol Diagn. 2006 Nov. 8(5):540-3. [Medline].
  18. Dhomen N, Marais R. New insight into BRAF mutations in cancer. Curr Opin Genet Dev. 2007 Feb. 17(1):31-9. [Medline].
  19. Wan PT, Garnett MJ, Roe SM, Lee S, Niculescu-Duvaz D, Good VM. Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF. Cell. 2004 Mar 19. 116(6):855-67. [Medline].
  20. Bamford S, Dawson E, Forbes S, Clements J, Pettett R, Dogan A. The COSMIC (Catalogue of Somatic Mutations in Cancer) database and website. Br J Cancer. 2004 Jul 19. 91(2):355-8. [Medline].
  21. Garnett MJ, Marais R. Guilty as charged: B-RAF is a human oncogene. Cancer Cell. 2004 Oct. 6(4):313-9. [Medline].
  22. Ziai J, Hui P. BRAF mutation testing in clinical practice. Expert Rev Mol Diagn. 2012 Mar. 12(2):127-38. [Medline].