Потенційні противірусні засоби, які досліджуються для лікування COVID-19: клінічні дані на сьогоднішній день

В даний час не доведено, що жоден препарат є безпечним та ефективним для лікування COVID-19. Не існує лікарських засобів, спеціально для лікування пацієнтів із COVID-19, які затверджує FDA. Незважаючи на те, що в медичній літературі та профільній пресі з’явилися повідомлення про успішне лікування пацієнтів із COVID-19 різними засобами, необхідні остаточні дані клінічних випробувань для визначення оптимального лікування цього захворювання. Рекомендоване клінічне ведення пацієнтів із COVID-19 включає заходи профілактики та контролю інфекцій та підтримуючу терапію, включаючи додаткову підтримку кисню та механічну вентиляцію, коли це показано. Як і при лікуванні будь-яких захворювань, рішення про лікування в кінцевому рахунку покладаються на пацієнта та їх медичного працівника.

Дані представлені в таблицях, опубліковані на основі тимчасових рекомендацій розроблених The National Institutes of Health  guidelines for the medical management of COVID-19.

Потенційні противірусні засоби, які досліджуються для лікування COVID-19: клінічні дані на сьогоднішній день

Назва препарату
Показання, затверджені FDA
Доклінічні дані / механізм діїКлінічні дані на сьогодні

ClinicalTrials.gov
Азитроміцин
Примітка. Дослідження COVID-19 використовують азитроміцин з гідроксихлорохіном.
– Мікобактеріальна (нетуберкульозна) інфекція
– інфекція, що передається статевим шляхом – різні бактеріальні інфекції
Пропоновані антивірусні ефекти:
Індукція генів, стимульованих інтерфероном, послаблення вірусної реплікації 
Імуномодулюючий ефект:
Посилена активація нейтрофілів 
Протизапальні ефекти:
Ослаблення запальних цитокінів (IL-6 та IL-8) в епітеліальних клітинах та пригнічення фактора росту фібробластів у клітинах гладкої мускулатури дихальних шляхів
Азитроміцин вивчається для лікування COVID-19 тільки в поєднанні з гідроксихлорохіном..
Ознайомтесь з описом результатів дослідження
Хлорохін – Малярія
– Позашлунковий амебіаз
Противірусна активність 
in vitro за рахунок підвищення рН внутрішньоклітинних вакуолей та зміни шляхів деградації білка, тим самим втручаючись у синтез вірусу / клітини та глікозилювання клітинних рецепторів 
– Інгібує глікозилювання клітинного рецептора АСЕ2, що може порушувати зв’язування вірусу з клітинним рецептором 
– Імуномодулюючі ефекти можуть призвести до зниження прозапальних цитокінів 
У невеликому рандомізованому контрольованому дослідженні в Китаї 22 пацієнти із COVID-19, госпіталізовані, з легкою формою, були рандомізовані для отримання хлорохіну 500 мг per os двічі на день або лопінавір/ 400 мг / 100 мг два рази на день протягом 10 днів. 
Десять пацієнтів отримували хлорохін і 12 пацієнтів отримували лопінавір. 
Пацієнти, які лікували хлорохіном, мали меншу тривалість від появи симптомів до початку лікування (2,5 дня проти 6,5 днів; 
P <0,001). 
Результати: негативна ПЛР SARS-CoV-2 на 10 та 14 день, поліпшення КТ-сканування на 10 та 14-й дні та виписка на 14 день.
Гідроксихлорохін (HCQ) – Вовчаковий еритематоз
– Малярія
– Ревматоїдний артрит 
Противірусна активність 
in vitro за рахунок підвищення рН внутрішньоклітинних вакуолей та зміни шляхів деградації білка, тим самим втручаючись у синтез вірусу / клітини та глікозилювання клітинних рецепторів.

Імуномодулюючі ефекти можуть призвести до зниження прозапальних цитокінів.
У невеликому рандомізованому контрольованому дослідженні в Китаї 62 госпіталізованих пацієнтів із «легкою» пневмонією COVID-19 були рандомізовані для прийому 200 мг Гідроксихлорохіну двічі на день протягом 5 днів порівняно зі стандартним лікуванням (яке включало O, антивірусні, антибактеріальні та імуноглобуліни, або без стероїдів). 

Середня тривалість лихоманки та кашлю була на 1 день коротшою серед пацієнтів, які лікували Гідроксихлорохіном, ніж серед груп контролю. 
У тринадцяти відсотків контрольних пацієнтів і жодного з хворих ,що приймали Гідроксихлорохін не спостерігалося прогресування хвороби; 
У 80,6% пацієнтів, що приймали Гідроксихлорохін, спостерігалось або помірне, або значне поліпшення КТ грудної клітки порівняно з 54,8% контрольної групи. 
Це дослідження включало малу вибірку та короткий період спостереження; 
окрім того, «стандартне лікування» та прогресування хвороби не були чітко визначені, і в дослідженні не було повідомлено про поширення супутніх захворювань і не було визначено, рентгенологічних ознак.

Проспективне рандомізоване дослідження 30 пацієнтів із легким перебігом COVID-19, отримували 400 мг HCQ один раз на день протягом 5 днів плюс звичайне лікування (100% пацієнтів отримували інтерферон альфа, 80% отримували арбідол [уміфеновір], 2% отримували лопінавір / r) або звичайне лікування самостійно. 
На 7 день носоглотковий мазок був негативним у 86,7% групи HCQ порівняно з 93,3% контрольної групи (P > 0,05). 
Один пацієнт групи HCQ прогресував до тяжкої пневмонії.
У групі випадків з 42 пацієнтами із COVID-19 26 пацієнтів отримували 200 мг HCQ тричі на день протягом 10 днів, а 16 – контрольних. 
6 пацієнтів, отримували HCQ, не були включені в аналіз через смерть, інсульт, некоректну терапію або відміну. 
14 пацієнтів отримували HCQ самостійно; 
6 пацієнтів отримували HCQ плюс азитроміцин. 
Детальніша 
інформацію про важливі методологічні проблеми щодо цих даних. 
Гідроксихлорохін плюс азитроміцинДивіться вищеДивіться вищеУ серійному випадку з 80 пацієнтів із загалом легким перебігом COVID-19, які отримували 200 мг HCQ три рази на день та азитроміцином протягом 3 днів і які мали ≥6 днів даних, 66% мали негативну ПЛР із застосуванням тампона NP до 6 дня Див. 
Терапевтичні варіанти для COVID-19, яка зараз знаходиться в стадії розслідування, для отримання детальної інформації про важливі методологічні проблеми цих даних.
У перспективно вивченому ряді випадків у Франції з 11 послідовно госпіталізованих пацієнтів із COVID-19 усі лікувались 600 мг HCQ щодня протягом 10 днів та 500 мг азитроміцину протягом 1 дня, а потім 250 мг один раз на день протягом 4 днів. 
Протягом 5 днів постраждало 3 пацієнтів,( 1 померлий та 2 переведені до відділення інтенсивної терапії). 
Через продовження QTc у одного пацієнта було припинено показник HCQ. 
Якісна ПЛР із застосуванням тампона NP залишалася позитивною на 5 та 6 день після початку лікування у 8 з 10 пацієнтів (повторне тестування не проводилося в одного пацієнта через смерть). 

Приклад дослідження, який оцінював QTc до і після початку HCQ плюс азитроміцину у 84 пацієнтів, зазначив, що 11% пацієнтів мали пік QTc> 500 мс; 
30% збільшували інтервал QTc на> 30 мс від базової лінії; 
а пік QTc наступав через 3,6 ± 1,6 дня після початку лікування. 
Базовий рівень QTc не був предиктором збільшення QTc під час терапії. 
Гостра ниркова недостатність – сильний провісник важкого продовження QTc.
Інгібітори протеази проти ВІЛ
Примітка: 
лопінавір / ритонавір/ були вивчені у пацієнтів із COVID-19
ВІЛ-інфекціяНемає даних про 
активність 
in vitro щодо SARS-CoV-2
Можливе інгібування SARS-CoV-2 протеази 3CLpro
У відкритому рандомізованому контрольованому дослідженні 199 пацієнтів COVID-19 були рандомізовані для отримання лопінавір 400 мг / 100 мг двічі на день протягом 14 днів. 

При первинному результаті (час до клінічного поліпшення) Не спостерігалося різниці, смертність на 28 день була однаковою між групами. 
У 50% учасників кожної групи спостерігались несприятливі ефекти; 
13,8% у групі, що приймали лопінавір – не змогли завершити лікування через несприятливий ефект. 

В іншому рандомізованому контрольованому дослідженні 44 учасників із середньо-помірним перебігом COVID-19, 21 пацієнти рандомізовані для отримання лопінавір, 16 для прийому Арбідолу (уміфеновіру), а 7 учасників були у контрольній групі. 
Ніяких відмінностей не спостерігалося в первинному результаті (час до конверсії нуклеїнової кислоти SARS-CoV-2 від початку лікування до 21 дня) або в клінічних спостереженнях (показники антипіретичного лікування, полегшення кашлю, поліпшення КТ грудної клітки або швидкість погіршення стану) . 
У групі лопінавір / ритонавір у п’яти учасників (23,8%) спостерігалися несприятливі ефекти, проти жодної групи арбідолу (уміфеновіру) або контрольної групи. 
Результати неопублікованого дослідження в Китаї показали, що ритонавір c не ефективний при лікуванні COVID-19.
Ремдезівір(GS-5734)Не затверджено FDA
Досліджуваний противірусний засіб
Пролекарство аденозинового нуклеотиду, яке піддається гідролізу до його активної форми, що інгібує вірусну РНК-залежну РНК-полімеразу 

Потужна 
активність in vitro продемонстрована в клітинах Vero E6, інфікованих SARS-CoV-2 
Єдиний випадок випадку 35-річного чоловіка з COVID-19, який прогресував до пневмонії до 9-го дня, потребуючи додаткового кисню. 
Ремдезивір приймав 11 днів, а покращення спостерігалося на 12 день; 
пацієнт був без пропасниці і симптомів , за винятком кашлю до 15 дня.

Характеристика потенційних противірусних засобів, що оцінюються для лікування COVID-19

Назва препаратуСхеми дозування

Не існує затверджених доз для лікування COVID-19.
Перераховані тут дози призначені для затверджених показань або за повідомленнями про досвід або клінічні випробування на COVID-19.
Побічні ефектиПараметри моніторингуПотенціал взаємодії з лікарськими препаратамиРекомендації групи, коментарі та посилання на клінічні випробування
Азитроміцин
(при використанні з гідроксихлорохіном у зареєстрованих випадках)
500 мг per os одноразово в перший день,
потім 250 мг per os щодня в 2–5 дні
Шлунково-кишкові ефекти (наприклад, діарея, нудота, блювання)
Гепатотоксичність
Базова лінія / спостереження ЕКГ
Печінкова панель, креатинін сироватки крові, калій, магній
Посилення ефекту з іншими препаратами, що продовжують інтервал QTc (включаючи гідроксихлорохін та хлорохін)Комісія 
рекомендує не застосовувати HCQ плюс азитроміцин, крім випадків клінічного випробування 
(AIII).
Список клінічних досліджень доступний тут: 
Азитроміцин
ХлорохінПропонована доза в EUA для дорослих / підлітків вагою ≥50 кг:
1 грам per os разової дози в 1-й день, потім 500 мг per os один раз на день протягом 4–7 днів загального лікування на основі клінічної оцінки.
За EUA:Деякі фахівці рекомендують зниження дози на 50% для ШКФ <10 мл / хв, гемодіалізу або перитонеального діалізу; 
не рекомендується зменшувати дозу, якщо ШКФ> 10 мл / хв
– Тривалий інтервал QTc, шлуночкова тахікардія, Torsades de Pointes, AV-блокада, шлуночкова аритмія

– Шлунково-кишкові ефекти (наприклад, нудота, блювота, діарея, гепатит)

– Гіпоглікемія
– Гемоліз (особливо якщо дефіцит G6PD)
– Міопатія
– Висип
Клінічний аналіз крові, печінкова панель, глюкоза в крові, креатинін сироватки крові, калій, магній

ЕКГ для подальшого спостереження, якщо їх застосовують разом із супутніми QTc-пролонгованими препаратами або за основними серцевими захворюваннями

Провести тестування глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (G6PD); 

Хлорохін 
не рекомендується
 пацієнтам із дефіцитом G6PD. 
Подумайте про використання гідроксихлорохін замість хлорохіну, очікуючи результатів G6PD.
Посилення ефекту з іншими препаратами, що продовжують інтервал QTc (включаючи азитроміцин) або викликають гіпоглікемію
Інгібітор CYP2D6 (помірний)
Інгібітор P-глікопротеїн
Недостатньо даних для групи, яка б рекомендувала (не рекомендувала)
(AIII) .
Доступний через EUA для госпіталізованих пацієнтів, які не мають доступу до хлорохіну за допомогою клінічних випробувань
Дозозалежна токсичність
Список клінічних досліджень доступний тут: 
Хлорохін
ГідроксихлорохінДорослі: Повідомлялося про різні навантажувальні та підтримуючі дози в дослідженнях, або в клінічних протоколах

Заропонована доза в EUA   для госпіталізованих дорослих / підлітків вагою ≥50 кг:
Одноразова доза 800 мг per os 1-го дня, потім 400 мг per os один раз на день протягом 4–7 днів загального лікування на основі клінічної оцінки.
За EUA: Деякі фахівці рекомендують зниження дози на 50% для ШКФ <10 мл / хв, гемодіалізу або перитонеального діалізу; 
НЕ рекомендується зменшувати дозу, якщо ШКФ> 10 мл / хв

Варіанти дози для немовлят, дітей та підлітків

для лікування малярії:
13 мг / кг (максимум: 800 мг) per os з 6,5 мг / кг (максимум: 400 мг) per os через 6 годин, 24 години та 48 годин після початкової дози; 
може тривати до загальної тривалості 5 днів.
6,5 мг / кг / доза (максимум: 400 мг / доза) per os двічі на день в перший день, а потім 3,25 мг / кг / доза (максимум: 200 мг / доза) per os двічі на день протягом загальної тривалості 5 днів

Новонароджені:Дозування не встановлено.
– Тривалий інтервал QTc, Torsades de Pointes, AV-блокада, шлуночкова аритмія

– Шлунково-кишкові ефекти (наприклад, нудота, блювота, діарея, гепатит)

– Гіпоглікемія
– Міопатія
– Тривога, збудження, галюцинації, психози

– Алергічна реакція / висип
Загальний клінічний аналіз крові, печінкова панель, глюкоза в крові, креатинін сироватки крові, калій, магній

ЕКГ в динаміці , при прийомі супутніх препаратів, що пролонгують QTc (наприклад, азитроміцином) або за основними серцевими захворюваннями
Посилення ефекту з іншими препаратами, що продовжують інтервал QTc (включаючи азитроміцин) або викликають гіпоглікемію
Інгібітор CYP2D6 (помірний)
Інгібітор P-глікопротеїн
Для Групи недостатньо даних, щоб рекомендувати або проти використання гідроксихлорохіну 
(AIII) .
Комісія 
рекомендує не застосовувати HCQ плюс азитроміцин, крім випадків клінічного випробування 
(AIII) .
Доступний через EUA для госпіталізованих пацієнтів, які не можуть отримати доступ до HCQ за допомогою клінічних випробувань.
Тривала елімінація; 
період напіввиведення становить 40–55 днів.
Дозозалежна токсичність
Список клінічних досліджень доступний тут: 
Гідроксихлорохін
Лопінавір / РитонавірДорослі: Лопінавір 400 мг / ритонавір 100 мг per os двічі на день протягом 10–14 днів
Новонароджені у віці ≥14 днів із ПМС ≥42 тижні та діти у віці <18 років: Лопінавір 300 мг / м 
 плюс ритонавір 75 мг / м 
(максимальний лопінавір 400 мг / ритонавір 100 мг на дозу) per os два рази на день протягом загальної кількості 7 днів
Нудота, блювота, діарея
Підвищення трансамінази
Повідомлялося про подовження інтервалу QTc та Torsades de Pointes.
Подовження інтервалу PR
Тестування на антиген ВІЛ / антитіла на початкових рівнях

Рівень трансаміназ у сироватці крові

Розгляньте моніторинг ЕКГ при застосуванні інших препаратів, що продовжують QTc.
Лопінавір з високим потенціалом взаємодії з препаратами: Інгібітор та субстрат CYP3A4
Ритонавір:CYP3A4> 2D6 субстрат
Потужний інгібітор CYP3A4 та 2D6
Індуктор UGT1A1 та CYPs 1A2, 2C8, 2C9 та 2C19
Комісія 
рекомендує не застосовувати лопінавір / ритонавір та інші ВІЛ-інфекції, крім випадків клінічного випробування 
(ШІ) .
Рідкий препарат доступний у продажу. 
Дроблення таблеток лопінавіру / ритонавіру може призвести до значного зменшення впливу лікарських засобів (AUC ↓ 45%). 
З обережністю застосовувати пацієнтів з порушеннями роботи печінки.
Перелік клінічних досліджень доступний тут: 
Лопінавір / Ритонавір
Ремдезівір
(GS-5734)

Досліджуваний препарат
Дорослі:
200 мг IV один раз у перший день, а потім 100 мг IV кожні 24 години
Тривалість терапії залежить від клінічного випробування (як правило, від 5 до 10 днів)
Діти
<40 кг:5 мг / кг IV завантажувальної дози в перший день, а потім 2,5 мг / кг IV кожні 24 години протягом 10 днів
≥40 кг:200 мг IV навантажувальної дози в перший день, а потім 100 мг IV кожні 24 години протягом 10 днів
Тимчасові підвищення рівня АЛТ або АСТ (ступінь 1 або 2), як правило, після багатоденних терапій 
2
Легке, оборотне продовження ПТ без зміни INR або печінкових ефектів 
2
Потенціал накопичення SBECD при помірному та тяжкому ураженні нирок 
2
Шлунково-кишкові симптоми (наприклад, нудота, блювання)
Моніторинг реакцій на інфузію.

Функція нирок і печінки

Не вводять
 Ремдезівір, якщо eШКФ <30 мл / хв (або отримує діаліз) або якщо АЛТ абоАСТ збільшені у 5 разів
Рівень Ремдезівіра навряд чи помітно змінить ферменти CYP2C8, CYP2D6 або CYP3A4, або транспортери Інгібітор P-глікопротеїн або поліпептид транспортера органічного аніону. 
Його можна вводити зі слабкими до помірних індукторів або з сильними інгібіторами CYP450, OATP або Інгібітор P-глікопротеїн
Очікується, що 
сильна індукція Інгібітор P-глікопротеїн дещо знизить рівень RDV. 
Клінічна значимість нижчих рівнів Ремдезівіра невідома. 
Застосування Ремдезівіра з відомими індукторами Інгібітор P-глікопротеїн (наприклад, рифампіном) 
не рекомендується.
 Недостатньо даних для групи, рекомендованої для або проти використання
(AIII) .
Наркотиком є ​​SBECD, який був пов’язаний з нирковою токсичністю.
Програми розширеного доступу та співчутливого використання доступні для певної групи пацієнтів. 
Перелік клінічних досліджень доступний тут: 
Ремдезівір

References

  1. ZITHROMAX (azithromycin) [package insert]. Food and Drug Administration. 2013. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/050710s039,050711s036,050784s023lbl.pdf. Accessed: April 8, 2020.
  2. Gielen V, Johnston SL, Edwards MR. Azithromycin induces anti-viral responses in bronchial epithelial cells. Eur Respir J. 2010;36(3):646-654. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20150207.
  3. Culic O, Erakovic V, Cepelak I, et al. Azithromycin modulates neutrophil function and circulating inflammatory mediators in healthy human subjects. Eur J Pharmacol. 2002;450(3):277-289. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12208321.
  4. Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020;14(1):72-73. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32074550.
  5. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;30(3):269-271. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32020029.
  6. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J. 2005;2:69. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16115318.
  7. Huang M, Tang T, Pang P, et al. Treating COVID-19 with chloroquine. J Mol Cell Biol. 2020. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32236562.
  8. PLAQUENIL (hydroxychloroquine sulfate) [package insert]. Food and Drug Administration. 2017.Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/009768s037s045s047lbl.pdf. Accessed: April 8, 2020.
  9. Chen Z, Hu J, Zhang Z, et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. medRxiv. 2020;[Preprint]. Available at: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.20040758v2.
  10. Chen J, Liu L, Liu P, et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). Journal of ZheJiang University (Medical Sciences). 2020;49(1). Available at: http://www.zjujournals.com/med/EN/10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03.
  11. Molina JM, Delaugerre C, Le Goff J, et al. No evidence of rapid antiviral clearance or clinical benefit with the combination of hydroxychloroquine and azithromycin in patients with severe COVID-19 Infection. Médecine et Maladies Infectieuses. 2020. [In press]. Available at: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0399077X20300858?via%3Dihub#!
  12. Chorin E, Dai M, Shulman E, et al. The QT interval in patients with SARS-CoV-2 infection treated with hydroxychloroquine/azithromycin. medRxiv. 2020. [Preprint]. Available at: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.02.20047050v1.
  13. Nukoolkarn V, Lee VS, Malaisree M, Aruksakulwong O, Hannongbua S. Molecular dynamic simulations analysis of ritonavir and lopinavir as SARS-CoV 3CL(pro) inhibitors. J Theor Biol. 2008;254(4):861-867. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18706430.
  14. Li Y, Xie Z, Lin W, et al. An exploratory randomized, controlled study on the efficacy and safety of lopinavir/ritonavir or arbidol treating adult patients hospitalized with mild/moderate COVID-19 (ELACOI). medRxiv. 2020. [Preprint]. Available at: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.19.20038984v1.
  15. Johnson & Johnson. Lack of evidence to support use of darunavir-based treatments for SARS-CoV-2. 2020. Available at: https://www.jnj.com/lack-of-evidence-to-support-darunavir-based-hiv-treatments-for-coronavirus. Accessed April 8, 2020.
  16. Warren TK, Jordan R, Lo MK, et al. Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys. Nature. 2016;531(7594):381-385. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26934220.
  17. Wang Z, Yang B, Li Q, Wen L, Zhang R. Clinical features of 69 cases with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32176772.
  18. Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, et al. First case of 2019 novel coronavirus in the United States. N Engl J Med. 2020;382(10):929-936. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32004427.

Залишити коментар

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *