ХВОРИЙ

·         16-річна дівчинка, з непримітним анамнезом захворювань, має первинну аменорею.

·         Вторинні статеві ознаки, такі як розвиток молочних залоз та ріст  лобкового волосся, почали розвиватися 3,5 роки тому.

·         Пацієнтка повідомляє про повільне прогресування статевого дозрівання і не помітила значних змін у тканинах молочної залози за останні 3,5 роки.

·         Вона заперечує будь-які висипання (прищі), гірсутизм, втрату волосся, біль у животі або тазу, головний біль або зміни зору.

·       Має нормальний апетит і дефекація.

·         Не має бажання схуднути.

Пацієнтка також не повідомляє про зміну свого режиму харчування та режиму фізичних вправ, і наразі не приймає ніяких ліків.

АНАМНЕЗ

blank

·         Пацієнтка ніколи не була сексуально активною.

·        Без анамнезу онкологічних захворювань, операцій, хіміотерапії або радіаційного опромінення.

·         Історія народження без особливостей.

Не має сімейної історії безпліддя або затримки статевого дозрівання.

ОБ’ЄКТИВНЕ ОБСТЕЖЕННЯ

blank

·Температура  37,5 ° F.

ЧСС становить 88 ударів / хв.

АТ  120/80 мм рт.

ЧДР – 20 вдихів / хв.

Параметри росту показують висоту 169 см (75-й 90-й перцентиль), вага 172 фунта (78 кг; 95-й – 97-й перцентиль) та індекс маси тіла – 27 кг / м2 (90-й – 95-й перцентил).

·         Фізикальний огляд виявляє добре поставлену, доглянуту дівчину-підлітка. Не має значних підліткових вад на шкірі (“прищів”, акантозу або гірсутизму). Вона має рейтинг сексуальної зрілості II для розвитку молочної залози та III для росту лобкових волосся. Генітальний огляд показує зовнішні статеві органи жінки. У неї нормальна велика статева губа. Її клітор, статеві губи та гімен не візуалізуються. У нижній частині живота або в області таза не спостерігається жодних мас.

Решта результатів фізикального обстеження знаходяться в межах норми.

ЛАБОРАТОРНА ДІАГНОСТИКА

blank

Тест

Результат

Референтні значення

Рівень тиреотропного гормону

3 uIU/mL

0.45-4.5 uIU/mL

Тироксин вільний

1.3 ng/dL

0.93-1.60 ng/dL

Рівень дегідроепіандростерону сульфату

159 µg/dL

Ж(Tanner II): 15-113 µg/dL, Ж(Tanner III): 42-162 µg/dL

Рівень андростендіону

28 ng/dL

Ж(Tanner II): < 10-72 ng/dL, Ж(Tanner III): 50-170 ng/dL

Вільний рівень тестостерону

5 pg/mL

Ж(Tanner II): 0.8-4.7 pg/mL,Ж(Tanner III): 1.1-9.6 pg/mL

Загальний рівень тестостерону

30 ng/dL

Ж (Tanner II): 10-24 ng/dL, Ж (Tanner III): 7-60 ng/dL

Рівень лютеїнізуючого гормону

26.5 uIU/mL

Ж(Tanner II): 0.02-4.7 uIU/mL, Ж(Tanner III): 0.10-12.0 uIU/mL

Рівень фолікулостимулюючого гормону

57.3 mIU/mL

Ж (Tanner II): 1-10.8 mIU/mL,Ж(Tanner III): 1.5-12.8 mIU/mL

Рівень естрадіолу

20 pg/mL

Ж (Tanner II): 10-24 pg/mL, Ж (Tanner III): 7-60 pg/mL

Рівень Анти Мюлерового гормону

0.45 ng/mL

Ж (aged 7-19 y): 1.05-12.86 ng/mL

Уровень інгібіну А

2 pg/mL

Females (aged 12-17): 74-470 pg/mL

ІНСТРУМЕНТАЛЬНЕ ОБСТЕЖЕННЯ

blank

Ультрасонографія тазу виявляє наявність невеликої матки та “смугастих” яєчників.

Тестування каріотипу та мікроматриці виявляє хромосоми 46, XY. Генетичний аналіз виявляє мутацію MAP3K1.

ДІАГНОЗ

blank

 Синдром Свайєра

ПОЯСНЕННЯ ДО ДІАГНОЗУ

blank

Пацієнтка ( 16-річна дівчинка), яка ще не досягла менархе, через 3,5 роки після початку розвитку грудей.

Первинна аменорея визначається як відсутність менструації за віком 15 років або більше 3 років після початку вторинних ознак. Пацієнтка відповідає критеріям первинної аменореї.

Ймовірний диференційний діагноз для цього виступу включає конституційну затримку статевого дозрівання; структурні дефекти, такі як незамкнення гімена або відсутність матки (як при синдромі Майєра-Рокітанського-Кюстера-Хаузера); гормональні порушення, такі як вроджена гіперплазія надниркових залоз, гіпотиреоз, гіпопітуітаризм та передчасна недостатність яєчників; і хромосомні аномалії, такі як синдром Тернера. [1]

У цьому випадку пацієнт має високий рівень фолікулостимулюючого гормону та лютеїнізуючого гормону, низький рівень естрогену, інгібіну А та анти-мюллерового гормону, що говорить про передчасну недостатність яєчників. Це слід підозрювати у пацієнтів, які мають гіпергонадотропний гіпогонадизм, пов’язаний з первинною аменореєю або вторинною аменореєю, що визначається як відсутність менструації протягом 6 місяців до 40 років. У легких випадках може також спостерігатися олігоменорея та низький рівень естрогену, наприклад, гарячі спалахи (приливи).

Цей складний діагноз має безліч запропонованих причин, багато етіологій ще не розкрито. Відомі причини цього розладу можна приблизно класифікувати як ятрогенні та спорадичні. Ятрогенними причинами є променеве, хіміотерапія або хірургічне втручання. Спорадичні : можна додатково класифікувати як аутоімунні, ідіопатичні, генетичні (наприклад, галактоземія, розлади, пов’язані з X), або інфекційні (наприклад, цитомегаловірус, варицела). Приблизно 20% -25% випадків недостатності яєчників можна віднести до хромосомних розладів, таких як синдром Тернера, який страждає 1 на 2500 жінок. [2] Інші генетичні порушення (наприклад, мікроделеція Х-хромосоми або транслокації, синдром крихкого Х) ​​та носії премутації FMR1 також пов’язані з передчасною недостатністю яєчників. Багато інших генів, такі як STAG3, BRCA2, ESR2 та NOBOX, відіграють важливу роль у формуванні та функції яєчників. Мутації в цих генах та в ряді інших факторів транскрипції, таких як BMP15, асоціюються з 46, XX дисгенезією гонади. [3]

Аутоімунні розлади (наприклад, синдром полігландулярної аутоімунної недостатності 1 та II типу) часто мають передчасну недостатність яєчників. Ці пацієнти зазвичай мають в анамнезі аутоімунні розлади щитовидної залози та надниркових залоз. Позитивні дані щодо аутоантитіл проти тканин надниркових залоз та щитовидної залози повинні викликати підозру. [2] Наявність антитіл до яичників (antiovarium) підтверджує діагноз.

Пацієнтка в цьому випадку нічого не мала в своєму анамнезі, що свідчить про ятрогенні причини передчасної недостатності яєчників. У неї також не було антитіл до яичників, що виключає аутоімунну етіологію дисфункціональних яєчників. Каріотипізація та генетична обробка зумовили її діагноз.

Диференціальні діагнози на основі каріотипу XY у фенотипічної жінки, як, наприклад, у нашої пацієнтки, включають повну нечутливість до андрогенів, дефіцит 5-альфа-редуктази та синдром Свайєра.

Особи з повною нечутливістю до андрогенів мають зовнішні жіночі статеві органи, але не мають мюллерових структур, таких як матка та маткові труби. Ці пацієнти генетично чоловіки, і зазвичай мають незапущені черевні яєчки. [4] Вони також можуть містити підвищений рівень тестостерону та анти-мюллерового гормону. Пацієнти з дефіцитом 5-альфа-редуктази найчастіше зустрічаються з неоднозначними геніталіями при народженні. Якщо ступінь неоднозначності м’який, він часто може залишитися непоміченим. У цих людей часто спостерігається надмірна вірилізація під час статевого дозрівання через збільшення вироблення андрогенів. [5]

Ультразвукова діагностика тазу: наявність невеликої матки та яєчників, було виявлено низький рівень анти-мюллерового гормону та нормальний рівень тестостерону, що виключає повну нечутливість до андрогенів. Вона також не мала ознак віруризації (наприклад, поглиблення голосу, надмірне волосся) під час фізичного обстеження, що могло б свідчити про дефіцит 5-альфа-редуктази. Враховуючи ці дані рентгенологічного та фізичного обстеження та лабораторні маркери, що свідчать про передчасну недостатність яєчників у встановленому рівні 46, каріотип XY з мутацією гена MAP3K1 на генетичному аналізі, було встановлено діагноз синдрому Свайєра.

Синдром Свайєр – це розлад чистого дисгенезу гонад. Поширенність захворювання 1 на 80 000 осіб, що робить його одним із рідкісних розладів статевого розвитку. [6] У пацієнтів із синдромом Свайера зазвичай присутня первинна аменорея. Вони фенотипічно жіночі, з недорозвиненою маткою, зниженим розвитком молочної залози через нестачу естрогену та нефункціональних яєчників із хромосомною формою 46, XY. Мутація гена Y, що визначає стать, становить 10% -15% випадків, тоді як мутація гена MAP3K1, як, наприклад, представлений тут, відзначається у 18% пацієнтів. [7,8] Інші генні мутації, пов’язані з цим синдромом включають DHH і NR5A1.

Ген Y, що визначає стать, знайдений на Y-хромосомі, відповідає за отримання білка Y, що визначає стать. Цей білок в кінцевому підсумку відіграє значну роль у процесі диференціювання недиференційованих статевих залоз у чоловічі яєчки протягом періоду розвитку. Гени MAP3K1, DHH та NR5A1 продукують білки, які працюють аналогічно для сприяння розвитку яєчок. [8] Дефекти будь-якого з цих генів призводять до невиконання диференціації статевих залоз функцій матки та яєчників.
Пацієнтам із синдромом Свайера починають проводити гормональну замісну терапію, яка індукує менструацію, збільшує розмір матки та допомагає у профілактиці остеопорозу. Захворюваність становить 10% -30% пухлин статевих клітин у пацієнтів, які мають дисгенез гонад, які включають Y-хромосому. [9] Зокрема, гонадобластома та дисгерміноми є найпоширенішими пухлинами статевих клітин, які спостерігаються у пацієнтів із синдромом Свайера. Оскільки ризик розвитку пухлини статевих клітин зростає з настанням віку, з метою профілактичної гонадектомії необхідне негайне оперативне втручання. Щодо фертильності, повідомлялося про пацієнтів, які успішно перенесли вагітність після запліднення in vitro.

Для пацієнтів, які мають первинну аменорею, отримання каріотипу є вкрай важливим, оскільки це часто може призвести до правильного діагнозу. У цьому випадку, якщо обробка пацієнта припинилася після встановлення початкового діагнозу недостатності яєчників, фактичний діагноз був би пропущений із тяжкими наслідками для пацієнта.

Хоча синдром Суйвера є рідкістю, підозра на дисгенезу гонад повинна бути високою, оскільки рання діагностика має вирішальне значення для зниження ризику пухлин гонади. Повідомлялося, що рівень виживання на ранніх стадіях становив 90% -100%, порівняно з 54% у більш запущеній стадії раку гонад. [11]

 

Пацієнтці було зроблено хірургічне видалення як яєчників, так і маткових труб. Лапароскопічні зображення, отримані під час процедури, демонстрували малу матку та нефункціональні яєчники. 

blank blank

Патологія яєчників виявила гонадобластому з інвазивною дисгерміномою в обох статевих залозах. Також підтвержено чистий дисгенез гонад, що відповідає діагнозу синдрому Свайера. Пацієнтка була направлена на хіміотерапію і вона розпочала приймати замісні гормони. Вона продовжує ідентифікуватися, як жінка.

ХВОРИЙ

blank

Який із наведених діагнозів може бути встановлений за допомогою каріотипу, крім синдрому Свайера, у пацієнта, який має первинну аменорею?

Синдром Тернера

Передчасна недостатність яєчників

 Гіпотиреоз

Синдром Майєра-Рокітанського-Кюстера-Хаузера

ХВОРИЙ

blank

Синдром Тернера є однією з найпоширеніших причин первинної аменореї. Особи з цим синдромом, як правило, низькі, з перетинчастою шиєю, абнормальним утворенням вух та низькою лінією волосся. У третини пацієнтів із синдромом Тернера є серцевий дефект, такий як коарктація аорти або двостулковий аортальний клапан. [12] Каріотип XO підтверджує діагноз синдрому Тернера у пацієнта, який має первинну аменорею.

ХВОРИЙ

blank

Якщо у пацієнтки, представленої у вищевказаному випадку, було виявлено опущенні яєчки і відсутні матки або яєчників, з тим самим каріотипом та підвищеним рівнем тестостерону та лютеїнізуючого гормону, що з наведеного, швидше за все, було би способом успадкування описаного розладу?

X-пов’язаний рецесивний

 Х-зв’язана домінанта

 Автосомна домінанта

Спорадична

ХВОРИЙ

blank

Якби паціент надійшов з підвищенним рівнем тестостерону, відсутністю матки та яєчників та опущенними яєчками, діагноз з таким же каріотипом XY був би повною нечутливістю до андрогенів. Повна нечутливість до андрогенів має спадкову рецесивну схему успадкування.

Пацієнти з цим порушенням можуть мати зовнішній жіночий фенотип з внутрішніми чоловічими органами. Лабораторні дані ілюструють високий рівень тестостерону внаслідок недостатності рецепторів тестостерону. Тестостерон відповідає за опущення яєчок, саме тому у цих пацієнтів зазвичай  непристосовані яєчки.

ДЖЕРЕЛО

blank
1.      Gray SH. Menstrual disorders. Pediatr Rev. 2013;34:6-18.

2.      Torrealday S, Kodaman P, Pal L. Premature ovarian insufficiency—an update on recent advances in understanding and management. F1000Res. 2017;6:2069.

3.      Beck-Peccoz P, Persani L. Premature ovarian failure. Orphanet J Rare Dis. 2006;1:9.

4.      Gottlieb B, Trifiro MA. Androgen insensitivity syndrome. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al, eds. GeneReviews. Updated May 11, 2017.

5.      Sultan C, Lumbroso S, Paris F, et al. Disorders of androgen action. Semin Reprod Med. 2002;20:217-228.

6.      Da Silva Rios S, Monteiro IC, Braz Dos Santos LG, et al. A case of Swyer syndrome associated with advanced gonadal dysgerminoma involving long survival. Case Rep Oncol. 2015;8:179-184.

7.      Pearlman A, Loke J, Le Caignec C, et al. Mutations in MAP3K1 cause 46,XY disorders of sex development and implicate a common signal transduction pathway in human testis determination. Am J Hum Genet. 2010;87:898-904.

8.      Arboleda VA, Sandberg DE, Vilain E. DSDs: genetics, underlying pathologies, and psychosexual differentiation. Nat Rev Endocrinol. 2014; 10(10):603-15

9.      Agarwal A, Agarwal S. Swyer syndrome with gonadoblastoma: a clinicoradiological approach. J Hum Reprod Sci. 2017;10:65-68.

10.  Taneja J, Ogutu D, Ah-Moye M. Rare successful pregnancy in a patient with Swyer Syndrome. Case Rep Womens Health. 2016;12:1-2.

11.  Machado C, Pereira A, Matos Cruz J, Cadilhe A, Silva A, Pereira A. A novel SRY nonsense mutation in a case of Swyer syndrome. J Pediatr Neonatal Individualized Med. 2014;3:e030107.

12.  Morgan T. Turner syndrome: diagnosis and management. Am Fam Physician. 2007;76:405-417.