ХВОРИЙ

  • Чоловік

  •  42 роки

  •  направлений на обстеження до невропатолога після появи периферичної нейропатії. 

АНАМНЕЗ

blank

·                  два роки тому з’явились: оніміння, пекучий біль та зниження відчуття «жару» в ногах.

·                  Останні 2 роки : сухі очі і сухість у роті; затримка сечі, що вимагає катетеризації; шлунково-кишкові симптоми, включаючи чергування діареї та запорів; і нудота. 

·                  За 12 місяців зниження ваги  на 15 кг, зменшене потовиділення, часті синкопальні епізоди, спровоковані зміною позиції. 

·                  9 років тому, періодичні запаморочення,

·                  В анамнезі підозра на синдром Шегрена .

Відсутні: біль у грудях, серцебиття, задишку або набряки.

ОБ’ЄКТИВНЕ ОБСТЕЖЕННЯ

blank

·               індекс маси тіла 21 кг / м 2 .

·               Ортостатичні вимірювання виявляють 60-бальне зниження систолічного артеріального тиску та 20-бальне зниження діастолічного артеріального тиску зі збільшенням серцебиття на 10 ударів / хв. 

·               тьмяність кольору шкіри нижніх кінцівок. 

·               Обьєктивні данні серця, легень, черева та опорно-руховий апарат без змін.

·               Психічний стан без змін.

·                Зіниці симетричні, але погано реагують на світло.

·               Об’єм, тонус м’язів, сила верхніх кінцівок – норма.

·               Сила зменшується симетрично (Medical Research Council Scale for Muscle Strength): 4 + / 5 при згинанні стегна та розгинанні коліна, 4/5 в дорсифлексії стопи та згинанні та розгинанні пальців. Згинання коліна та підошовна згинання стопи сильні.

·               Рефлекси: 2+ на руках, 1+ у колінах, відсутні в голеностопах. Відчуття шпильок знижується нижче середини стегна двосторонньо. Зменшені вібраційні відчуття в стопах і пальцях. Пропріоцепція  – норма. Дисметрія або тремор – відсутні.  Нестійка хода та утруднене ходіння на підборах.

ЛАБОРАТОРНА ДІАГНОСТИКА

blank

Результати: загального клінічного аналізу крові, всебічної метаболічної панелї, 2-годинного тесту на толерантність до глюкози, рівня А1с, вітаміну В 12, тест на ВІЛ, тест на сифіліс, електрофорез на сироватковий білок з імунофіксаційним електрофорезом, тест на антитіла до SSA / SSB, швидкість осідання еритроцитів, тест на ревматоїдний фактор, тест на антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла, тест на антикардіоліпінові антитіла, тест на антимієлопероксидаз, панель на антитілопептичні панелі, тест на антитілопероксидазову панель, тест на антитілопероксидаз, панелі на антитілопероксидаз норма.

     Результати титру антинуклеарних антитіл позитивні (1:320).

 результати рефлекторного тесту, включаючи анти-дволанцюжкову ДНК, антирібосомальний ядерний білок, антицентромер та антитіло Сміта –  негативні.

Результати біопсії губ  – норма.

  Шкірна біопсія виявила зменшену кількість немієлінізованих аксонів у лівому литку, з нормальним числом у лівому стегні.

ІНСТРУМЕНТАЛЬНЕ ОБСТЕЖЕННЯ

blank

·               МРТ головного мозку без змін.

  Електроміографія та дослідження нервової провідності – помірна та важка сенсомоторна аксональна полінейропатія

·               КТ ОГК, ОЧП, ОМТ  – пухлин не виявлено

ДІАГНОЗ

blank

Спадковий амілоїдоз  транстиретиновий варіант (Hereditary amyloidosis due to transthyretin variant)

ПОЯСНЕННЯ ДО ДІАГНОЗУ

blank
  • При клінічній комбінації: прогресуючої (залежно від тривалості) сенсомоторної нейропатії; вираженої дисавтономії; та шлунково-кишкових симптомів з прогресуванням до значної втрати ваги, скарги та дані  пацієнта найбільш відповідали спадковому амілоїдозу через варіант-транстиретину (ATTRv). Було проведено послідовність генів транстиретину, де виявлено мутацію V30M.

  • Транстиретин – це тетрамерний білок, який функціонує як транспортний білок тироксину та ретинолу (вітамін А). Більшість транстиретину виробляється в печінці, менше 5% синтезується в пігментному епітелії сітківки та хороїдних сплетеннях. Мутації поодинокої замісної амінокислоти в гені TTR на хромосомі 18 дестабілізують тетрамер у мономери. Ці мономери потім утворюють амілоїдні фібрили (АТТР), які осідають у тканини і руйнують їх. До тканин, що найчастіше залучаються, належать периферичні нерви та серце; однак може спостерігатися також очне та лептоменінгеальне відкладення.

  • Амілоїдоз ATTRv є аутосомно-домінантним станом із змінною пенетрантністю, ідентифіковано понад 130 мутацій. За оцінками, глобальна поширеність амілоїдозу ATTRv становить приблизно 10 000 осіб на основі одного дослідження; 43% випадків зафіксовані у  ендемічних країнах: Португалія, Швеція та Японія. Найпоширеніша мутація – V30M, виявлена ​​приблизно у 75% пацієнтів з амілоїдозом ATTRv у всьому світі; однак мутація V122I та серцевий фенотип найчастіше зустрічаються у Сполучених Штатах. Пацієнти з мутаціями V30M, як правило, у більшості є молодими. У пацієнтів з мутаціями, що не асоційовані з V30M, часто прояви хвороби виникають пізніше, приблизно у віці 50-60 років; однак середній вік виникнення симптомів різниться залежно від країни, при цьому у ендемічних регіонах починаються раніше, ніж у ендемічних регіонах.

  • Пацієнти, як правило, мають прогресуючу, залежну від тривалості, сенсомоторну периферичну невропатію або серцево-судинні симптоми через рестриктивну кардіоміопатію, з переважністю серцево-судинних або неврологічних симптомів. У половини пацієнтів, які мали на початку неврологічні симптоми, з часом спостерігається асоційована кардіоміопатія.

  • При невропатії спочатку уражаються дистальні дрібні мієлінізовані та немієлінізовані нервові волокна, що призводить до вираженої та ранньої вегетативної дисфункції; втраті болю і температурного відчуття в дистальних відділах нижніх кінцівок; оніміння, біль або парестезії. З часом сенсорні втрати зростають та починають впливати на вібрацію, пропріоцепцію та сенсорні відчуття, а м’язова слабкість починається незабаром після цього. У більшості пацієнтів прогресує втрата відчуттів та слабкість гомілок, тулуба та верхніх кінцівок протягом 5 років після появи симптомів.

  • Симптоми також включають еректильну дисфункцію та ортостатичну гіпотензію, сухість очей та шлунково-кишкові симптоми, включаючи запор або діарею або те й інше. Через осередкове відкладення ATTRv пацієнти можуть мати двосторонній синдром зап’ястного каналу, який не поліпшується після хірургічного втручання. Амілоїдоз ATTRv часто є смертельним через сильну вегетативну нейропатію, що призводить до кахексії та смерті через погану функцію шлунково-кишкового тракту та харчування. Ще одна поширена причина смерті – серцева недостатність. Прогресування може бути відстежено за допомогою різних бальних систем, включаючи показник порушення нейропатії, показник порушення нейропатії в нижніх кінцівках, показник інвалідності полінейропатії та сімейну систему постановки амілоїдної полінейропатії.

  • Інші стани, які мають подібні симптоми, включають хронічну запальну демієлінізуючу полінейропатію (CIDP); периферичну невропатію через токсичні або метаболічні причини, такі як діабет, хронічне зловживання алкоголем та дефіцит вітаміну В12; поперековий стеноз хребта; амілоїдоз легкого ланцюга; та інші успадковані невропатії, включаючи спадковий амілоїдоз гельсоліну та амілоїдоз аполіпопротеїну AI.

  • Хибна діагностика зустрічається у 15% -37% пацієнтів з амілоїдозом ATTRv з нейропатією. Спочатку хибно діагностують CIDP через підвищений рівень білка у спинномозкової рідини. Якщо пацієнт із СНІД не відповідає на імунотерапію, розглядають тест на нейропатію через амілоїдоз ATTRv. Якщо виявлено двосторонній синдром зап’ястного каналу, розглядають амілоїдоз ATTRv, особливо якщо операція з вивільнення зап’ястного каналу не покращує симптоми.

  •   Лабораторні дослідження повинні включати електрофорез білка в сироватці крові та імунофіксацію, щоб виключити амілоїдоз легкого ланцюга імуноглобуліну; в аналізі сечі шукати протеїнурію; та дослідження, щоб виключити метаболічні причини нейропатії, включаючи вимірювання А1с та вітаміну В12. Необхідно провести електроміографію та дослідження нервової провідності. Такі дослідження, як вимірювання частоти серцевих скорочень під час глибокого дихання, судомоторна функція та тестування нахилів, можуть допомогти виявити вегетативну дисфункцію. Діагноз повинен включати як аналіз ДНК для виявлення мутації гена ТТР, так і біопсію тканини, щоб продемонструвати наявність з ATTRv. До тканин, які можуть бути використані, належать суральний нерв(n.tibialis); черевний жировий прошарок; слинні залози; і серцева, шлункова, ректальна або ниркова тканини.

  • Оцінка серцевої функції може включати тест на  мозговий натрійуретичний пептид, тестування на тропонін, трансторакальну ехокардіографію, ЕКГ, ядерну сцинтиграфію та МРТ серця.  МРТ серця виявляє класичне пізнє посилення за рахунок інфільтруючих амілоїдних відкладень і може виявити передсердну або шлуночкову амілоїдну інфільтрацію.

  • Оскільки найбільше транстиретину виробляється в печінці, трансплантація печінки вже давно є основою лікування амілоїдозу ATTRv. Приблизно 95% продукції ATTRv можна видалити. Це може сповільнити або зупинити, але не змінити прогресування нейропатії. Серцеві захворювання можуть також прогресувати і можуть бути обумовлені відкладенням ATTR дикого типу, що виробляється пересадженою печінкою. Одне дослідження показало тенденцію до покращення виживання за допомогою трансплантації серця та печінки порівняно з трансплантацією печінки; однак цей результат був незначним.

  • Існують два препарати, що стабілізують тетрамер ТТР, тафамідис та дифлюнісал (нестероїдний протизапальний препарат). Стабілізуючи нативну тетрамерну форму, кількість мономерів, доступних для утворення амілоїдних фібрил, зменшується. Це може уповільнити прогресування відкладення амілоїдів, але не зупинить і не поверне існуюче пошкодження. Наразі Тафамідис у США затверджений для лікування кардіоміопатії через спадковий амілоїдоз АТТР дикого типу. Показано, що комбінація доксицикліну та тавроурсодезоксихолевої кислоти знижує осадження ATTR, що може сприяти уповільненню як кардіоміопатії, так і нейропатії.

  • Нові напрямки в терапії, спеціально схвалені в США з амілоїдозу ATTRv при полінейропатії, включають патисиран і інотерсен. Патисиран – це невеликий заважаючий РНК (siRNA) агент, який знижує синтез ТТР через інтерференцію мРНК.  Інотерсен – антисмисловий олігонуклеотид, який пригнічує печінкову продукцію транстиретину. Обидва препарати йдуть до гепатоцитів для зменшення вироблення ТТР і тим самим осадження ATTRv.

  • Пацієнту, описаному у цьому випадку, спочатку було розпочато лікування дифлюнісалом, але невропатія та вегетативні симптоми прогресували. Через поганий харчовий та гідратаційний статус він потребував знаходження у  лікарні та розміщення назогастральної трубки. Біопсія дванадцятипалої кишки, шлунка та товстої кишки показала ATTRv методом мас-спектрометрії.

  • blank

  •  МРТ серця: підтверджено відкладення амілоїду, але у пацієнта спостерігалася мінімальна серцева дисфункція.

  • Офтальмологічна оцінка виявила докази відкладення амілоїдів у склоподібному тілі.

  • Оцінка гепатологічного відділення: спочатку був внесений до списку трансплантації печінки; однак завдяки лікуванню та стабілізації терапії siRNA його в кінцевому підсумку було знято зі списку трансплантатів.

ХВОРИЙ

blank

Яка з наведених клінічних ознак частіше присутня на початку прогресування амілоїдозу ATTRv при нейропатії?

      Погана пропріоцепція

      Проксимальна слабкість

      Ортостатична гіпотензія

Тремтіння

ХВОРИЙ

blank

Відкладення амілоїдів спочатку впливає на дрібні мієлінізовані та немієлінізовані нервові волокна, що призводить до ранньої дистальної втрати сенсору та вегетативної дисфункції.

Ранні симптоми можуть включати еректильну дисфункцію та ортостатичну гіпотензію; сухість очей; і шлунково-кишкові симптоми, включаючи закреп або діарею або те і інше. У міру прогресування захворювання слабкість також прогресує залежно від тривалості, а проксимальна слабкість розвивається пізніше в ході захворювання.

ХВОРИЙ

blank

Що з перерахованого нижче найкраще допомагає підтвердити діагноз амілоїдозу ATTRv при полінейропатії?

       МРТ сердця

      ДНК-аналіз

      Автономне тестування

Електроміографія та дослідження нервової провідності

ХВОРИЙ

blank

Мутація гена TTR та біопсія, що показує ATTRv, підтверджують діагноз.

Інші тести, включаючи серцеву МРТ, електроміографію та дослідження нервової провідності та вегетативне тестування, можуть бути прозведені, але є недостатніми для постановки діагнозу.

ДЖЕРЕЛА:

blank
1.      Monaco HL, Rizzi M, Coda A. Structure of a complex of two plasma proteins: transthryretin and retinol-binding protein. Science. 1995;268:1039-1041. Source

2.      Gertz MA, Benson MD, Dyck PJ, et al. Diagnosis, prognosis and therapy of transthyretin amyloidosis. J Am Coll Cardiol. 2015;66:2451-2466. Source

3.      Benson MD, Kincaid JC. The molecular biology and clinical features of amyloid neuropathy. Muscle Nerve. 2007;36:411-423. Source

4.      Benson MD. Transthyretin amyloidosis: a little history of hereditary amyloidosis. Amyloid. 2017;24(sup1):76-77. Source

5.      Benson MD. Liver transplantation and transthyretin amyloidosis. Muscle Nerve. 2013;47:157-162. Source

6.      Ando Y, Coelho T, Berk JL, et al. Guideline of transthyretin-related hereditary amyloidosis for clinicians. Orphanet J Rare Dis. 2013;8:31. Source

7.      Schmidt HH, Waddington-Cruz M, Botteman MF, et al. Estimating the global prevalence of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Muscle Nerve. 2018;57:829-837. Source

8.      Cohelo T, Maurere MS, Suhr OB. THAOS—the Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey: initial report on clinical manifestations in patients with hereditary and wild-type transthyretin amyloidosis. Curr Med Res Opin. 2013;29:63-76. Source

9.      Conceicao I, Gonzales-Duarte A, Obici L, et al. “Red-flag” symptom clusters in transthyretin familial amyloid polyneuropathy. J Peripher Nerv Syst. 2016;21:5-9. Source

10.  Adams D, Cauquil C, Labeyre C. Familial amyloid polyneuropathy. Curr Opin Neurol. 2017;30:481-489. Source

11.  Hawkins PN, Ando Y, Dispenzeri A, Gonzalez-Duarte A, Adams D, Suhr OB. Evolving landscape in the management of transthyretin amyloidosis. Ann Med. 2015;47:625-638. Source

12.  Banerjee D, Roeker LE, Grogan M, et al. Outcomes of patients with familial transthyretin amyloidosis after liver transplantation. Prog Transplant. 2017;27:246-250. Source

13.  Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al; ATTR-ACT Study Investigators. Tafamidis treatment for patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018;379:1007-1016. Source

14.  Adams D, Gonzalez-Duarte A, O’Riordan WD, et al. Patisiran, an RNAi therapeutic, for hereditary transthyretin amyloidosis. N Engl J Med. 2018;379:11-21. Source

15.  Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk JL, et al. Inotersen treatment for patients with hereditary transthyretin amyloidosis. N Engl J Med. 2018;379:22-31. Source